白血病多药耐药机理的研究进展

    一般说来，TopoⅡ异常所致的MDR有以下特点：①对许多天然药物呈现抗药性，但对长春碱类则没有；②膜活性药物不能提高抗肿瘤药物的细胞毒作用；③药物在细胞内聚积与保留没有变化；④mdr1与P170表达未见增加；⑤TopoⅡ含量及活性均有所下降。

   

3   谷胱甘肽和谷胱甘肽S-转移酶

    化疗药物能与谷胱甘肽（glutathione，GSH）结合而被解毒，这是在谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST）催化下发生的反应。GST不仅可催化亲电物质与GSH结合，而且GST自身也可与亲脂性药物结合增加其水溶性，促进外排而降低抗肿瘤药物的细胞毒作用。

    Komiya等对耐顺铂的骨肉瘤细胞的研究中发现，细胞质内的谷胱甘肽和过氧化氢酶含量增高，但抑制过氧化氢酶后药物敏感性无明显提高，而抑制谷胱甘肽后药物敏感性提高70％（14）。Kuroda等在研究同一肿瘤患者化疗前后肿瘤细胞耐药情况时发现，化疗后株与化疗前株相比，对阿霉素的耐药性增加3倍，对顺铂的耐药性增加2．7倍，但未见mdr1基因表达，而谷胱甘肽S-转移酶（GST）的水平明显升高，说明其化疗耐药性与GST活性有关，而与mdr1基因无关（15）。在耐苯丙酸氮芥的人黑色素瘤细胞中，GST水平升高，Hansso等用GST抑制剂—依他尼酸，证明可以逆转对苯丙酸氮芥的耐药。Ciaccio等也发现依他尼酸可显著增加许多MDR细胞对烷化剂的敏感性。以上均说明GSH和GST在一些肿瘤多药耐药机制上起重要作用。

 

4   蛋白激酶（proteinkinaseC，PKC）

    1994年Laredo等选用2组不同特征的AML细胞，1组耐阿霉素，1组对阿霉素敏感，他们发现对阿霉素的耐药性与P-糖蛋白无关，而Staurosporine（ST）是1种PKC抑制剂，加入ST可使阿霉素的细胞毒性增加2－3倍，由此得出，PKC活性增强也是1种细胞耐药的机制（16）。后来发现PKC的这种作用主要是通过使P170磷酸化并使其功能增强而实现的，P170做为PKC的底物，尽管数量未增加，但其药物外排功能却增强了，从而在P170并未过度表达时也产生耐药性。PKC主要催化丝氨酸或苏氨酸的磷酸化，有多种同工酶，如α、β、γ、ε、δ、ζ等，各自具体的作用还不清楚。CloudHeflin等选择了KB-3（敏感株）和KB-V1（耐药株）2种人肿瘤细胞来研究PKC的作用情况，用同工酶特异抗体Immunoblotting方法，发现KB-V1中ε、δ、ζ没有变化，而α升高，与KB-3细胞明显不同，故认为PKC-α在MDR表型中起重要作用（17），但这仅是对PKC的初步了解，因其同工酶分布不同，不同的MDR细胞中PKC的活性变化也不一致，不同的调节因子对敏感细胞和耐药细胞可通过不同的同工酶进行调节，并很可能出现一些交替变化的不确定机制（18）。

 

5  与致癌和抑癌基因的关系

    Correntic等调查了18000例乳腺癌病人，发现有多发性癌基因改变，过度表达的是c-myc、int-2、neu和c-myb，用slotblot分析浸润癌的mRNA，发现30％的肿瘤同时有mdr1和c-myc的高水平表达（19）。Norris等也从神经肉瘤细胞的耐药性研究中证实，MRP的表达与n-myc扩增有关，有n-myc扩增的细胞MRP基因表达高，MRP高表达者的5a生存率是57％，低表达者是94％，据此认为MRP的表达情况有预后意义，而mdr1和N-myc则没有（20）。但上述结果却与Khyari等的研究不一致，他的研究显示，mdr-1过度表达，伴有细胞核内c-myc、c-myb表达减少，而c-fos和c-jun表达增加。这些说明MDR与癌基因有关，但不同的情况下可能有不同的解释。另外，Rafki等研究发现p53基因的表达和功能的变异与CEM-VLB细胞的耐药性有关，在MDR细胞中，野生型p53受抑制，而变异的p53可特异地激活mdr1启动子，与此对应，当用小剂量诱导药物长春花碱作用于这些耐药细胞时，p53基因表达增高（21）。应用不同的细胞均证明，mdr1基因与癌基因的活性有关，同时也与抑癌基因的丢失有关（22）。

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